2022年5月27日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄，并將于2022年7月1日起施行。為配合做好該附錄的解讀，核查中心編寫了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄相關(guān)問(wèn)答，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局同意，現(xiàn)予發(fā)布。
附件： 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄相關(guān)問(wèn)答
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
食品藥品審核查驗(yàn)中心
2022年5月27日
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄相關(guān)問(wèn)答
一、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄起草背景是什么？
臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量影響受試者安全和藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果,其制備應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。2002年起我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》即有相關(guān)規(guī)定，這也是國(guó)際通行規(guī)則。近年來(lái)我國(guó)藥品研發(fā)創(chuàng)新蓬勃發(fā)展，針對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品制備及其質(zhì)量管理的特殊性，國(guó)家藥監(jiān)局組織核查中心總結(jié)既往有關(guān)工作實(shí)踐，參考相關(guān)國(guó)際規(guī)則，經(jīng)廣泛征求各界意見，制定了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》臨床試驗(yàn)用藥品附錄（以下簡(jiǎn)稱《附錄》），以進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品制備的指導(dǎo)和規(guī)范。
二、《附錄》適用的范圍是什么？
以在中華人民共和國(guó)境內(nèi)藥品上市注冊(cè)為目的的藥物臨床試驗(yàn)，其臨床試驗(yàn)用藥品制備應(yīng)當(dāng)遵循《附錄》。
《附錄》中“臨床試驗(yàn)用藥品”沿用《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）中的“試驗(yàn)用藥品”的概念。《附錄》適用于試驗(yàn)藥物、安慰劑的制備，已上市藥品作為對(duì)照藥品或試驗(yàn)藥物時(shí)，其更改包裝、標(biāo)簽也適用本《附錄》。此外，為了滿足設(shè)盲需要，添加矯味劑等改變對(duì)照藥品等情況也適用本《附錄》。臨床試驗(yàn)用藥品所用原料藥參照本《附錄》執(zhí)行。
《附錄》自2022年7月1日起施行。施行之日起在我國(guó)獲批開展藥物臨床試驗(yàn)并開始制備臨床試驗(yàn)用藥品的，應(yīng)當(dāng)遵循本《附錄》。
三、與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》正文相比，《附錄》有哪些特殊要求？
臨床試驗(yàn)用藥品的制備和質(zhì)量控制，總體上應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)基本原則以及數(shù)據(jù)可靠性要求，最大限度降低制備環(huán)節(jié)污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，確保臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量，保障受試者安全。基于臨床試驗(yàn)用藥品的特殊性，以及其不同研發(fā)階段的特點(diǎn)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求等，在保證受試者安全且不影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的前提下，《附錄》對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的制備和質(zhì)量控制作出了相應(yīng)的特殊規(guī)定，包括原則、質(zhì)量管理、人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備、物料管理、文件管理、制備管理、質(zhì)量控制、放行、發(fā)運(yùn)、投訴與召回、收回與銷毀等方面。
四、在廠房設(shè)備設(shè)施方面，《附錄》的特殊要求主要體現(xiàn)在哪里？
早期臨床試驗(yàn)用藥品的廠房、設(shè)施和設(shè)備的確認(rèn)，可根據(jù)臨床試驗(yàn)不同階段，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行，通常不需要按照商業(yè)化生產(chǎn)完成全部的確認(rèn)工作。臨床試驗(yàn)用藥品的制備廠房，不一定屬于取得《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品生產(chǎn)企業(yè)，但應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的基本要求。
臨床試驗(yàn)用藥品與其它臨床試驗(yàn)用藥品或已上市藥品等共線生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)用藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性等特性，結(jié)合品種的適用人群、給藥途徑、受試者的風(fēng)險(xiǎn)等因素，進(jìn)行可行性評(píng)估。共線生產(chǎn)時(shí)，可采取階段性生產(chǎn)方式。如果早期臨床試驗(yàn)階段對(duì)試驗(yàn)藥物毒性、藥理活性等的認(rèn)識(shí)不充分，鼓勵(lì)試驗(yàn)藥物的制備使用專用或獨(dú)立的設(shè)施、設(shè)備。
五、在文件管理方面，《附錄》的特殊要求主要體現(xiàn)在哪里？
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)建立臨床試驗(yàn)用藥品檔案并隨產(chǎn)品開發(fā)持續(xù)更新。該檔案是臨床試驗(yàn)用藥品研發(fā)、制備、包裝、質(zhì)量檢驗(yàn)、批放行、發(fā)運(yùn)等相關(guān)活動(dòng)的一組文件和記錄，《附錄》明確了檔案至少應(yīng)當(dāng)包含的內(nèi)容和保存期限。對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品制備的處方工藝和操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)規(guī)程等文件，不要求一步到位，但應(yīng)盡可能全面體現(xiàn)已掌握的產(chǎn)品知識(shí)，至少涵蓋當(dāng)前研發(fā)階段已知的或潛在的臨床試驗(yàn)用藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，并且在藥物研發(fā)的不同階段進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行更新。臨床試驗(yàn)用藥品檔案可以采用原始文件的核證副本，其保存形式可以是紙質(zhì)的，也可以是電子的。
六、在工藝驗(yàn)證方面，《附錄》的特殊要求主要體現(xiàn)在哪里？
早期臨床試驗(yàn)階段，試驗(yàn)藥物的生產(chǎn)工藝尚不能完全確定的，應(yīng)當(dāng)通過(guò)必要的監(jiān)測(cè)以保證符合質(zhì)量要求。確證性臨床試驗(yàn)階段，其工藝驗(yàn)證其范圍和程度應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定，不要求按照常規(guī)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的范圍進(jìn)行臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。但是與受試者安全性相關(guān)的驗(yàn)證項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)按相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行驗(yàn)證，例如，臨床試驗(yàn)用藥品為無(wú)菌藥品的，滅菌工藝或無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)遵循現(xiàn)行相關(guān)技術(shù)要求，確保其無(wú)菌保證水平滿足要求。
七、臨床試驗(yàn)用藥品所用物料和成品的留樣有哪些要求？
參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第二百二十五條，對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品所用原輔料（包括生物制品的關(guān)鍵原材料）和直接接觸藥品的包裝材料等物料的留樣，以及成品的留樣進(jìn)行了規(guī)定。
1.物料留樣。物料留樣應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：
（1）應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，用于臨床試驗(yàn)用藥品制備的每個(gè)批次的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)留樣。
（2）留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要。申請(qǐng)人還有必要考慮研發(fā)和注冊(cè)過(guò)程中可能進(jìn)行相關(guān)調(diào)查等所需的留樣數(shù)量。
（3）留樣時(shí)間應(yīng)當(dāng)不短于相應(yīng)的臨床試驗(yàn)用藥品的留樣時(shí)間（穩(wěn)定性較差的原輔料除外）。《附錄》補(bǔ)充說(shuō)明了“與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已留樣，可不必單獨(dú)留樣”的要求。
2.成品留樣?！陡戒洝芬?guī)定每批臨床試驗(yàn)用藥品均應(yīng)當(dāng)留樣：
（1）留樣應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)藥物和安慰劑，留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)用藥品的包裝形式相同，留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢，并至少保留一件最小包裝的成品。申請(qǐng)人還有必要考慮研發(fā)和注冊(cè)過(guò)程中可能進(jìn)行相關(guān)調(diào)查，以及各類變更對(duì)比研究等所需的留樣數(shù)量。
（2）已上市對(duì)照藥品的留樣數(shù)量可基于風(fēng)險(xiǎn)原則確定，留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)滿足對(duì)照藥品可能的質(zhì)量調(diào)查需要，并至少保留一件最小包裝的成品。
（3）臨床試驗(yàn)用藥品更改包裝的，應(yīng)當(dāng)按更改前后的包裝形式分別留樣，每種包裝形式至少保留一件最小包裝的成品。
（4）留樣應(yīng)當(dāng)包括已設(shè)盲的臨床試驗(yàn)用藥品，至少應(yīng)當(dāng)保存一個(gè)完整包裝的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品（含安慰劑），以備必要時(shí)核對(duì)產(chǎn)品的信息。
《附錄》對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的留樣期限也作了規(guī)定。
八、臨床試驗(yàn)用藥品變更有效期對(duì)標(biāo)簽有哪些要求？
如需變更有效期，臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)粘貼附加標(biāo)簽，附加標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)注新的有效期，同時(shí)覆蓋原有的有效期。粘貼附加標(biāo)簽時(shí)不得覆蓋原批號(hào)或藥物編碼。粘貼附加標(biāo)簽操作應(yīng)當(dāng)按照申請(qǐng)人批準(zhǔn)的操作規(guī)程進(jìn)行，操作人員須經(jīng)培訓(xùn)并批準(zhǔn)，操作現(xiàn)場(chǎng)需有人員復(fù)核確認(rèn)。粘貼附加標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)相關(guān)文件或批記錄中正確記錄并確?？勺匪?。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)附加標(biāo)簽操作的臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行質(zhì)量審核。
經(jīng)申請(qǐng)人評(píng)估后，可在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行粘貼變更有效期的附加標(biāo)簽操作。
九、《附錄》中“放行責(zé)任人”的資質(zhì)如何理解？
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)配備放行責(zé)任人，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)用藥品的放行。其資質(zhì)要求具有至少五年從事藥品研發(fā)或藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少有一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。 “五年”實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)是藥品研發(fā)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的總和，如“五年”均為生產(chǎn)質(zhì)量管理工作也滿足《附錄》的要求。“一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)”是指在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域從事藥品質(zhì)量管理的經(jīng)驗(yàn)。
十、已上市藥品或已開展確證臨床試驗(yàn)的品種，因增加新適應(yīng)癥而開展早期臨床試驗(yàn)，是否可參照《附錄》進(jìn)行試驗(yàn)藥物的制備？
已上市藥品增加適應(yīng)癥開展臨床試驗(yàn)的，如不變更其劑型和處方工藝，不同于未上市品種，不得降低對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的要求，其生產(chǎn)質(zhì)量控制需按照已上市藥品執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求；同理，已進(jìn)行確證臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)藥物，也不應(yīng)因開展新的早期臨床試驗(yàn)而降低對(duì)藥物生產(chǎn)質(zhì)量控制的要求。
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